A primeira temporada começa com Dean aparecerendo no apartamento de Sam na Universidade, afirmando que o pai deles desapareceu durante uma caçada. Dean pede ajuda a Sam, mas este está reticente devido a alguns problemas que ficaram por resolver com John. No fim, Sam aceita ir com Dean e os irmãos partem na sua viagem. Durante a busca, a namorada de Sam, Jessica, é morta nas mesmas condições em que a sua mãe perdeu a vida. Sam sente-se culpado por não ter conseguido protege-la, por isso desiste da Universidade para caçar o que matou a sua namorada. No episódio 5 ("Bloody Mary") é revelado que Sam teve premonições da sua morte, semanas antes de acontecer. Ao mesmo tempo que caçam o que matou Jessica e a sua mãe, Sam e Dean procuram o seu pai e ajudam pessoas, ao lutar contra criaturas sobrenaturais. Viajam por todo o país, juntando cada vez mais pistas. Algum tempo após a sua partida, encontram John que lhes revela que a criatura que procuram é um demônio e que ele está planejando usar a Colt, um revólver mítico que mata qualquer coisa. Contudo, no final da temporada, depois de não conseguirem matar o demônio, os três ficam gravemente feridos num acidente de automóvel causado por este.
Episódio 1 - Pilot (Dias Após)
Os jovens irmãos Sam e Dean testemunharam a morte da mãe paranormal quando crianças e cresceram treinados para enfrentar a vida pelo obcecado pai, que só pensa em caçar "a coisa" que matou sua mulher. Para tentar sair da rotina da "vida" em família, Dean saiu cedo de casa; porém agora, com o desaparecimento do pai, Sam o procura pedindo ajuda. Seguindo as pistas de um codificado recado deixado por ele, os rapazes viajam até uma pequena cidade e encontram o primeiro obstáculo da missão: um vingativo espírito chamado a "mulher de branco", que começa a assombrar Sam.
Episódio 2 - Wendigo (Wendigo)
Após perderem a mãe e com o desaparecimento do pai, Sam e Dean saem em busca de respostas e seguem as coordenadas deixadas pelo pai. Com isso, os irmãos acabam no meio de uma floresta no Colorado. Lá eles vão investigar o desaparecimento de diversas pessoas em um acampamento!
Episódio 3 - Dead In The Water
(A Morte Na Água)
Sam e Dean investigam o suposto afogamento num lago de uma garota de 18 anos numa pequena cidade. Eles conhecem ainda Lucas, um rapaz que perdeu a fala depois de testemunhar a morte do pai, também por afogamento no mesmo lago. Lucas mostra desenhos a Sam e Dean, desenhos esses que guiam os irmãos e os leva a perceberem que existe algo mais por detrás dos vários afogamentos e não um simples acidente.
Episódio 4 - Phanton Traveller
(O Viajante Fantasma)
Por conta de um acidente misterioso envolvendo um avião com cem passageiros e apenas sete sobreviventes, o Sr. Panawski, cliente do pai de Dean, telefona para ele e pede ajuda. À medida que entrevistam os sobreviventes e analisam os destroços do avião, identificam que se tratava de uma possessão demoníaca. Por isso, embarcam numa perigosa viagem para deter o tal "demônio".
Episódio 5 - Bloody Mary
(Bloody Mary)
Um homem morre em frente ao espelho e os seus olhos parecem ter se "diluído". A causa da morte é dita como um AVC (Acidente Vascular Cerebral), mas Sam e Dean acreditam que alguém, ou algo, possa estar por detrás desta morte. Suas suspeitas podem ser confirmadas quando mais pessoas morrem da mesma maneira. Bloody Mary, personagem de uma antiga lenda urbana é invocada, quando o seu nome é dito três vezes em frente do espelho.
Episódio 6 - Skin (Pele)
Zach, um amigo de Sam, é acusado de assassinato. Sam procura então Rebecca, irmã de Zach, que diz que seu irmão não pode ter cometido o assassinato porque os dois estiveram juntos na hora do assassinato. Mas todas as evidências físicas o incriminam na cena do crime. Poderia Zach estar em dois lugares ao mesmo tempo? Suspeitando de que algo está errado, Sam e Dean investigam o caso.
Episódio 7 - Hook Man
(Homem Gancho)
Sam e Dean desta vez vão parar no Iowa, onde se deparam com crimes que indicam terem sido cometidos pelo lendário "Homem-Gancho". A investigação dos crimes fica ainda mais difícil pois há algo muito estranho que liga Lori, a filha do reverendo local, o próprio reverendo e o “Homem-Gancho”.
Episódio 8 - Bugs (Insetos)
Durante a construção de um sofisticado condomínio residencial, um dos operários cai num buraco e é atacado fatalmente por insetos. Embora os médicos suspeitassem da doença da vaca louca, pois o cérebro da vítima fora corroído, Sam e Dean começam suas investigações. Enquanto outros insetos atacam na região, os dois descobrem que aquelas terras foram de indígenas no passado. Seriam os insetos uma maldição dos nativos?
Episódio 9 - Home ( Volta Ao Lar)
Sam tem uma visão de uma mulher em perigo na casa que foi deles. Com isso, ele convence Dean a acompanhá-lo até o Kansas. Chegando lá, Sam reconhece na moradora Jenny, que vive com seus filhos, a mulher de sua premonição. No momento todos testemunharam luzes piscando, pia entupindo, vulto em chamas, etc... Ou seja, a casa era assombrada. Para ajudar Jenny, os irmãos vão à uma vidente, que foi amiga de seu pai.
Episódio 10 - Asylum (Asilo)
Sam anda tão desiludido com as poucas chances de encontrar seu pai, que já pensa em acionar os federais. Minutos depois deste comentário, Dean recebe uma mensagem pelo celular que ele interpreta como "coordenadas" para ir até onde seu pai está. Seguindo as pistas vão parar num sanatório (que misteriosamente consta no diário do pai), onde espíritos revoltados se manifestam.
Episódio 11 - Scarecrow
(Espantalho)
Finalmente Sam e Dean recebem uma ligação do pai. Ele os proíbe de procurá-lo e os ordena a fazer um trabalho: manda-os para uma pequena cidade onde casais são sacrificados para um deus pagão que se manifesta através de espantalhos. Para evitar mais mortes, os irmãos Winchester lutam contra o tempo, mas acabam por discutir, e Sam decide ir para Califórnia. Dean, enfrenta então, os perigos sozinho e acaba por cair nas mãos dos moradores que o oferecem em sacrifício ao espantalho.
Episódio 12 - Faith (Fé)
Dean e Sam ouvem gritos numa casa e entram para salvar duas crianças. Enquanto Sam as socorre, Dean enfrenta um fantasma e acaba levando um choque violento que compromete seu coração. O médico chega a dizer a Sam que não há mais nada a fazer, só restaria ter fé para recuperar a saúde do irmão. Preocupado, Sam o leva até um curandeiro, que reúne centenas de fiéis. Dean é agraciado com sua benção e acaba curado. Intrigado com os milagres, Dean investiga a origem dos mesmos e descobre que quando alguém é curado, outro alguém é sacrificado. Qual a explicação?
Episódio 13 - Route 666 (Rota 666)
Uma ex-namorada de Dean, Cassie, o chama para ajudar desvendar a morte de seu pai, que suspeita ela tenha alguma relação com preconceito racial. Em meio às emoções e sentimentos aparentemente adormecidos por Cassie, Dean e Sam investigam as mortes do pai dela e de outras vítimas de um suposto caminhão grande e preto, com um motorista fantasma.
Episódio 14 - Nightmare (Pesadelo)
Sam tem mais uma premonição: um homem é morto, mas o assassino simula ter sido suicídio. Ao investigar o caso, ele continua tendo visões das próximas mortes que aconteceriam naquela família. Tudo indicava se tratar de mortes naturais, até que descobrem que o introspectivo filho da vítima tinha habilidades paranormais.
Episódio 15 - The Benders
(A Família Bender)
O garotinho Evan está assustado pois relata ter ouvido um barulho muito estranho e na seqüência um monstro levar um homem embora. Sua mãe acha que ele estava sugestionado por conta do filme que assistia na hora do barulho. Ao investigar o caso, supondo se tratar de algo sobrenatural, Sam acaba sendo também abduzido. Desesperado Dean pede ajuda à policial Kathleen e acabam diante de situações de extrema violência humana (e não sobrenatural) para tentar resgatar Sam.
Episódio 16 - Shadow (Sombra)
Ao investigarem o segundo assassinato em dois meses em Chicago, Sam reencontra Meg, alguém que ele conheceu tempos atrás. Enquanto Dean trabalha, Sam tenta monitorar Meg, pois suspeitam que haja uma relação entre ela e os crimes. Em pouco tempo descobrem que ela é a isca utilizada pelo mal para atrair o pai deles.
Episódio 17 - Hell House
(Casa Do Inferno)
Uma casa tida como assombrada atrai jovens que desafiam os espíritos. A lenda dizia que ali um pai enforcou suas seis filhas nos anos 30. Dean e Sam descobrem que, embora a casa fosse uma atração criada e alimentada por um site, houve de fato um crime no local e começam a investigar.
Episódio 18 - Something Wicked
(Alguma Coisa Maligna)
Os irmãos Winchester combatem um Shtriga, uma espécie de "bruxa" que entra em quartos de crianças e suga as suas vidas. Dean volta à infância quando lembra que encontrou uma dessas criaturas anos atrás e quer de qualquer maneira capturar essa coisa que tira a vida de crianças para se fortalecer, ao ponto de se tornar imortal. Ela aparece somente à noite, mas pode-se disfarçar numa figura muito próxima a elas.
Episódio 19 - Provenance
(Procedência)
Sam e Dean precisam lidar desta vez com um perigoso espírito preso num retrato de uma antiga família. A venda desse quadro gera vítimas degoladas por uma navalha e o autor desses crimes pode muito bem ser o pai da família retratado no quadro. No entanto, mesmo queimado, os assassinatos não param, isto porque, o real criminoso é outra pessoa menos provável.
Episódio 20 - Dead Man`S Blood
(O Sangue Do Morto)
Para conseguirem uma arma capaz de destruir qualquer criatura sobrenatural, inclusive o demônio que matou sua mãe, Sam e Dean precisam de se unir e são surpreendidos pelo pai, que decide ajudá-los a enfrentar vampiros. Mas parece que nem o sol nem as outras coisas a que estamos habituados a ouvir são capazes de destruir estas criaturas. Apenas o sangue de homem morto faz com que eles fiquem "drogados" para assim serem decapitados.
Episódio 21 - Salvation (Salvação)
Sam tem uma visão de uma família que está a ser atacada pelo mesmo demônio que matou a sua mãe. Ele, Dean e John vão até Salvation, Iowa, para salvar a família e finalmente matar o demônio usando a arma Colt. Mas Meg dá o aviso de que ela irá começar a matar os seus amigos caso eles não devolvam a arma. John encontra-se com Meg para devolver a arma, enquanto que os irmãos terão que lidar com o demônio.
Episódio 22 - Devil`S Trap
(Armadilha do Diabo)
Sam e Dean visitam Bobby, um caçador e amigo da família, para reunir informações sobre como capturar um demónio. Eles descobrem então que Meg é apenas uma garota possuída. Após pensarem ter se livrado temporariamente do demônio, os três sofrem um terrível acidente que deixa o carro em péssimo estado, assim como eles.
